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小鼠“替身”不靠谱?
来源:中国科学报      作者:宗华      时间:2017-10-18 00:00      关键词:

被称为恶性胶质瘤的大脑肿瘤是在小鼠“替身”中得到测试的若干种癌症之一。

图片来源:Centre Jean Perrin/ISM/SPL

对1000多个小鼠癌症模型进行的分析,向其预测人类患者对治疗作出反应的能力发起了挑战。

这项日前发表于《自然—遗传学》杂志的研究,分析了人类肿瘤被移植进小鼠宿主后经历的基因变化。这种被称为人源性异种移植(PDX)的模型被用于基础研究并且当作个体患者的“替身”。研究人员利用这些“替身”测试对抗患者体内肿瘤的化学疗法,以期为病人的特定癌症量身定制治疗计划。

不过,来自美国哈佛大学—麻省理工学院布罗德研究所遗传学家的最新数据证实,将人类癌症细胞移植进小鼠体内会改变细胞的进化,从而以一种可能影响化疗反应的方式重塑肿瘤基因组。

“原来的假设是在PDX中生长出的东西能反映患者体内的大部分肿瘤。”最新研究第一作者、癌症遗传学家Todd Golub介绍说,“但实际上肿瘤基因组在很大程度上被重新塑造。”

没有任何动物模型是完美的。研究人员一直承认,PDX有其自身限制。例如,为避免对外来肿瘤的免疫攻击,PDX通常被移植进缺少功能性免疫系统的小鼠体内。这使科学家研究免疫细胞如何同肿瘤相互作用的能力大打折扣。然而,考虑到激发免疫系统的癌症疗法的成功,该领域正引发越来越多的兴趣。

与此同时,PDX需要数月才能产生,使其在充当需要对治疗立刻作出决定的病人的“替身”方面表现得过于迟缓。

不过,此前研究表明,PDX是人类肿瘤准确可靠的复制品,从而为研究人员提供了探索肿瘤同周边环境发生相互作用的机会。利用在有盖培养皿中生长的细胞是不可能实现这种研究的。美国国家癌症研究所开发了一个数量超过100个PDX的库并将其分配给研究人员,同时欧洲科学家启动EurOPDX—— 一个含有针对30多种肿瘤的1500余个模型的联盟。

位于新泽西州的哈肯萨克冠军肿瘤学公司创建了针对个体患者的小鼠“替身”并对其进行了测试,以供制药公司在研究中使用。

在最新研究中,Golub和布罗德研究所癌症遗传学家Rameen Beroukhim及其同事决定分析PDX如何随着时间发生改变。他们研究了来自肿瘤细胞的数据。这些细胞被移植进小鼠体内,并且被允许生长成肿瘤,然后被取出再重新移植进新的小鼠体内——有时要经过多个循环。

研究人员寻找细胞中特定基因拷贝数量的变化。他们对代表24种癌症的1000多个PDX样本进行了此类处理,并且通常能从关于基因表达的数据中推断出基因拷贝数量。

分析表明,被移植进小鼠体内的肿瘤以一种在人体内并不常见的方式发生了改变。例如,被称为恶性胶质瘤的人类大脑肿瘤往往获得额外的染色体拷贝。不过,Beroukhim介绍说,小鼠PDX很容易随着时间流逝失去这些额外的拷贝。

一些基因变化还同PDX如何对癌症药物作出反应存在关联。Golub认为,对于研究很多PDX并且寻找基因学同药物敏感性关系的科学家来说,此项发现并非预示着灾难。“这并不是说作为模型的PDX应当被抛弃。”Golub说,“但它们也不是万能药。”

对于利用PDX预测个体患者的治疗结果,Golub表现出更多担忧:“最新研究提出了一些关于如何解读‘替身’结果的重要问题。”

不过,冠军肿瘤学公司创始人、约翰斯·霍普金斯大学医学院肿瘤学家David Sidransky团队对92名患者开展的研究结果显示,患者的药物反应同对应的PDX之间存在87%的关联度。

Sidransky 表示,Golub及其团队开展的基因分析或许为其他15%的PDX出了什么问题提供了线索。

纽约冷泉港实验室癌症研究人员David Tuveson认为,此项工作非常重要。但他同时提出,PDX方法正在发生变化。

研究人员越来越有可能将人类肿瘤移植进小鼠“替身”中的类似位置,比如将人类胰腺癌症细胞移植进小鼠胰腺,而非简单地移植到皮肤下面。Tuveson表示,这会使癌症细胞同原始肿瘤的生存环境更加类似。

与此同时,来自英国剑桥大学癌症研究所的Carlos Caldas表示,对于已经产生的PDX,研究人员将继续利用它们。Caldas介绍说,他利用乳腺癌PDX开展的研究并未发现PDX和产生它们的肿瘤之间存在如此明显的差异。“我们将继续利用这些模型观察很多活动。它们是巨大的发展,而非障碍。”(宗华编译)