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电流激起免疫学“革命”
来源:中国科学报      作者:唐一尘      时间:2017-06-26 00:00      关键词:

SetPoint公司的植入式电刺激器可以对迷走神经施加电刺激。图片来源:Patrick T. Fallon

在电刺激免疫疗法进入临床之前,搞清楚其中的具体回路非常重要。

每一天,无论在干什么,Katrin要进行6次电刺激。每隔一段时间,她就会从口袋里取出一小块磁铁,然后把它贴在锁骨的皮肤上。之后,她会受到60秒钟的电刺激,她的喉咙能感受到轻微的震动。如果她这时说话,就会有颤音。过一会儿,这种感觉会消失。

这块小磁体能启动植入体内的一个设备,使之发射一系列毫安级别的电脉冲——这和常见助听器中的电流是一样的。这些脉冲能刺激她的迷走神经(连接着脑干和身体几大器官,包括心脏和肠道的神经纤维)。

一场革命

自20世纪90年代起,迷走神经刺激技术就被广泛用于治疗癫痫,并且在21世纪初期被用于治疗抑郁症。今年70岁的Katrin是荷兰阿姆斯特丹的一名健身教练,她的名字可能会出现在电刺激治疗的历史记录中。因为Katrin用电刺激控制类风湿关节炎。5年前,她加入了一项临床试验。该试验是首个探索电刺激治疗自身免疫性疾病临床潜力的试验。

该临床试验负责人、美国纽约费恩斯坦医学研究所神经外科医师Kevin Tracey认为,迷走神经是神经—免疫系统联系的主要组成部分。他指出,电刺激对红斑狼疮、克罗恩病等自身免疫性疾病,可能比药物更有效。

如果Tracey能成功,那么使用电刺激调控免疫系统将会是免疫学领域的重大突破。

俄亥俄州肯特州立大学神经科学家Dianne Lorton表示,Tracey是研究神经和免疫之间关联的先锋。但她和其他研究者警告说,目前神经回路的抗炎机制还不明确。

Tracey也同意这一观点,但他仍然觉得电刺激具有巨大潜力,并指出“在有生之年,我们将会看到某些仪器会替代药物”。Tracey认为,对迷走神经或其他周围神经施加电刺激可以治疗许多疾病,包括糖尿病、高血压和出血。“这开启了一个新的领域。”他说。

电击的价值

Tracey研究神经免疫纯属偶然。1998年,他正在研究一种名为CNI-1493的实验药物,其能通过降低一种免疫蛋白——肿瘤坏死因子—α(TNF-α)的水平遏制动物炎症。

CNI-1493通常被用于静脉注射,有一天,Tracey决定将其注射入大鼠的大脑,以观察脑卒中是否会降低TNF-α的水平。但接下来发生的事情让他大为惊讶。

向大脑内注射CNI-1493减少了大鼠整体TNF-α的产生。其他实验也表明,大脑注射药物比静脉注射有效得多,前者的效力是后者的10万倍。Tracey推测,CNI-1493能作用于神经信号。

后续实验支持了这一想法。他将CNI-1493注入大脑几分钟后,观察到大鼠的迷走神经被激活。迷走神经调节了一些非自主功能,包括心率、呼吸和把食物推入肠道的肌肉收缩等。而且,Tracey认为,迷走神经或许可以控制炎症。他切断迷走神经后,CNI-1493的作用消失了。Tracey指出,这个发现意味着或许不需要药物就能刺激迷走神经。

接着,他进行了一个关键性的实验。他给大鼠注射了致命剂量的内毒素。内毒素的作用大致模拟了人类的败血性休克。然后,Tracey使用电极刺激动物的迷走神经。结果显示,治疗组血液中的TNF-α含量为对照组的1/4,并且没有发生休克。

Tracey立刻意识到,迷走神经刺激能阻止TNF-α和其他炎症分子的激增。但要将该技术延伸到炎症治疗上,Tracey需要更清晰地了解电刺激对免疫系统的作用机制和可能的副作用。

接下来的15年里,Tracey团队进行了一系列动物实验,以确定迷走神经刺激的作用位置和机制。这些实验似乎表明,当迷走神经被刺激时,信号将传导到腹部,然后通过第二神经进入脾脏。

作为免疫“停车站”,循环免疫细胞会定期在脾脏停留一段时间,然后返回血液。Tracey团队发现,进入脾脏的神经会释放一种名为去甲肾上腺素的神经递质,作用于脾脏中的T细胞。

Tracey指出,T细胞被激活后,会释放另一种乙酰胆碱的神经递质,然后乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合。当注射内毒素后,这些免疫细胞通常会释放TNF-α到血液中。但巨噬细胞在乙酰胆碱作用下,会减少炎性蛋白的产生。

2014年,日本大阪大学神经免疫学家Akiko Nakai报道证实,交感神经刺激T细胞限制了它们离开淋巴结并进入循环,从而抑制这些细胞引起身体其他部位的炎症。但在许多自身免疫性疾病中,这种神经信号常被阻断。

Lorton和加州洛马琳达大学神经学家Denise Bellinger发现,自身免疫性疾病大鼠模型中的交感神经通路存在突变。人类也是如此。由于交感神经过度释放去甲肾上腺素,并因此受损,从而导致这些交感神经失去对炎症的抑制作用。随着疾病的进展,这些神经再次回到免疫系统——但这次它们并不调控T细胞,而是与其他免疫细胞亚群形成联系。这些重新排列的神经通路实际上会促进炎症。Bellinger指出,这种异常的神经回路通常发生在脾脏、淋巴结和关节处,并引起疾病。

但Bellinger、Lorton等人都对Tracey的迷走神经刺激降低炎症的发现持怀疑态度。澳大利亚墨尔本大学神经科学家Robin McAllen也试图寻找迷走神经与刺激脾脏T细胞的神经之间的关系,但到目前为止一无所获。

Bellinger认为,迷走神经“间接”地通过其他神经产生作用。在电刺激免疫疗法进入临床之前,搞清楚其中的具体回路非常重要。她提到,因为“解剖结构很大程度上决定了副作用的类型和强度”。

但这些怀疑者也不得不承认Tracey方法的潜力。Tracey坚信,迷走神经电刺激法可以进入临床,并且具有显著疗效。

前路漫漫

癫痫病人或抑郁症病人接受迷走神经电刺激后,往往会发生一些副作用,例如喉咙疼痛和紧张,或嗓音发颤。刺激迷走神经也可以产生降低心率或增加胃酸等副作用。

不过,在这方面Tracey十分乐观。人类迷走神经包含约10万个单独的神经纤维,其分支能到达各种器官。但每种神经纤维被激活时需要的电量不同,差异可达50倍。

Tracey的研究生Yaakov Levine曾发现,参与减少炎症的神经纤维的活化阈值较低,只需要2.5亿分之一安培(常用的抑制癫痫电流的1/8)就可以激活这些纤维。虽然治疗癫痫每天需要长达几个小时的电刺激,但动物实验表明,单次短暂的电刺激就足以长时间控制炎症。Levine指出,在乙酰胆碱的调控下,巨噬细胞在24小时内都无法产生TNF-α。

2011年,由于动物研究大获成功,且已经最优化了电刺激条件,外加获得了SetPoint公司的资金支持,Tracey开始开展人体试验。第一次临床试验的监督者是阿姆斯特丹大学风湿病专家Paul-Peter Tak。在过去几年中,有18位类风湿关节炎患者,包括Katrin,接受了电刺激器体内移植。

6周内,Katrin和另外11名参与者的症状得到了改善。实验室检查显示,这12名患者血液中的TNF-α和白细胞介素-6等炎症分子水平降低。刺激后14天,疗效消失,再次电刺激,则又会有所改善。

自那以后,Katrin在继续使用电刺激的同时,仍然需每周注射抗风湿药物甲氨蝶呤,以及每日服用一次名为双氯芬酸的消炎丸,但她停止服用高剂量的免疫抑制类固醇。Katrin的关节状况有了很大改善,最后得以重返工作岗位。

无独有偶,加州大学圣地亚哥分校创伤外科医生Raul Coimbra正在研究利用电刺激治疗脓毒性休克。但他的研究还发现了迷走神经刺激疗法必须克服的一个重大挑战:与大鼠不同,一些人可能对该技术有抵抗力。

人类基因组编码了其他动物中未被发现的、额外的、不起作用的乙酰胆碱受体蛋白。如果这种异常受体获得大量合成,就会破坏信号通路,并使巨噬细胞对乙酰胆碱无响应。这意味着,这些巨噬细胞在迷走神经刺激的情况下,仍然可以继续释放TNF-α。

到目前为止的小型临床试验已经显示,有些人对迷走神经刺激没有反应。因此,检测患者是否携带这种突变,有利于判断患者是否应该接受电刺激器植入疗法。(唐一尘编译)