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为癌症抗体拍特写
来源:中国科学报      作者:唐一尘      时间:2017-05-03 18:46      关键词:
摘要:新技术有助理解免疫系统作用机制

 

抗体能与特定细胞靶点相结合,以便其在PET中可视化。图片来源:Kateryna Kon/SPL

一种抗癌药物的研发一开始似乎很乐观。但随后的猴子试验却很让人沮丧:猴子被那些旨在靶向和杀死胰腺癌细胞的药物毒死了。

该药物研发团队成员、美国加州基因泰克公司的Simon Williams指出,团队检验过收集的组织样本,但没有发现任何迹象显示药物具有毒性。但当研究人员对活体进行成像,并跟踪药物在动物体内的扩散时,他们终于找到了症结:这种基于抗体的药物主要被动物的骨髓吸收,进而杀死骨骼的白细胞。鉴于此,研究人员放弃了这种药物。

通常,当生物药物进入活体时,研究人员不知道后续会发生什么。从早期试验到最终应用于临床,他们并不能确定药效究竟如何。有时患者会对药物产生响应;有时则不会。无论结果如何,研究人员都想知道其中的原因,但他们缺乏合适的工具。

现在,成像科学家和癌症研究人员正试图解决这个问题。他们将抗体和类似分子结合到免疫PET(正电子发射断层扫描)技术中。研究人员表示,随着癌症治疗变得越来越精确和复杂,用于评估疗效的工具也需要不断改进。现代生物治疗只适用于部分患者,但医生无法准确地预测哪一部分患者适用于这种治疗。活检只能告诉你肿瘤的一部分发生了什么,免疫PET则可以提供身体里所有肿瘤的快照。

免疫PET使用抗体识别目标细胞,但设计免疫PET成像探针并不容易。放射性示踪剂的选择、抗体设计和成像动力学等因素都需要审慎考虑。不过幸运的是,目前科学家已经取得了一些进展。现在,他们可以鉴定越来越多的免疫细胞和癌症组织,并且正在调整抗体结构以改善其性质。

斯坦福大学放射科主任、致力于癌症早期检测和管理的分子成像研究者Sam Gambhir指出,这种“免疫工具箱”非常必要。

潜力无限

狭义上讲,免疫PET是使用抗体或相关分子作为成像剂的工具。研究人员选择一种抗体或类似分子识别感兴趣的细胞,例如帮助癌症细胞免受免疫系统攻击的PD-L1,或标记杀伤T细胞的CD8。他们把抗体注射到动物体内,抗体就会扩散到身体各处,直到到达靶细胞并与其结合。

研究人员会用半衰期较短的放射性同位素标记抗体。这些PET标签发射正电子,当正电子与身体中的电子碰撞时,会产生一对γ射线颗粒,并彼此反向高速离开。只要同时检测这一对粒子,就可以显示体内目标物的位置和丰度了。研究人员可以将这些数据叠加到计算机断层扫描或磁共振成像扫描图像中,以确定抗体标签的位置。

生物学家和临床医生正在使用免疫PET解释为什么一些患者对治疗产生响应,而其他患者则没响应。

例如,几年前,荷兰格罗宁根大学医学中心肿瘤学家Elisabeth De Vries等人对56名晚期乳腺癌患者进行了免疫PET成像。该组患者接受了曲妥珠单抗药物治疗。通过使用放射性标记,该小组发现,29%患者的肿瘤没有大量吸收抗体。这意味着患者不太可能从治疗中受益。De Vries等人和荷兰3家研究机构正在进行一项试验,以测试这种前期成像是否能改善200名新诊断为转移性乳腺癌女性患者的治疗方案。该试验预计在今年晚些时候完成志愿者招募工作。

实际上,许多癌症发展迅速,当传播或转移到身体其他部位时,它们可能与原始肿瘤不同。因此仅仅对一个转移肿瘤进行活检是不够的。免疫PET扫描全身的能力也有助于解决这个问题。纽约市纪念斯隆—凯特琳癌症中心分子成像和纳米技术中心主任Jason Lewis表示,癌症患者的转移灶往往不止一个,可能有多个,但你无法对这些转移一一进行活检。不过现在有了免疫PET,研究者和医生就可以对这些转移灶进行成像了。

辅助治疗

加州大学洛杉矶分校医学肿瘤学家、黑色素瘤研究者Antoni Ribas指出,正在开发的免疫治疗也可能受益于免疫PET。例如,在免疫检查点抑制疗法中,肿瘤细胞表面的一个受体与T细胞表面的一个受体相互反应,从而抑制T细胞的免疫功能。免疫检查点抑制剂与这两个受体中的一个结合,并抑制其活性,从而激活肿瘤周围的T细胞,使其行使肿瘤杀伤功能。

但Ribas表示,这种杀伤机制的一个基本假设是细胞表面蛋白CD8可以识别那些位于肿瘤附近的杀伤性T细胞。但事实并非总是如此。“使用新技术,你可以确定免疫系统是否可以激活,如果肿瘤处没有CD8细胞存在,那么使用检查点抑制剂并不能激活该处的T细胞。”他说,这类患者需要其他治疗方案。

而且,Ribas表示,当免疫细胞过度激活损伤其他组织时,免疫检查点治疗可能会引起副作用。例如,肠道炎症是黑素瘤检查点抑制剂药物易普利姆玛的常见副作用。他推测,也许免疫PET可以让临床医生尽早观察到这些副作用。

这些临床问题使得Ribas与加州大学洛杉矶分校成像学家、加州成像公司ImaginAb联合创始人Anna Wu合作。Wu指出,免疫PET甚至可以在治疗早期以及在肿瘤开始缩小之前揭示治疗是否有效。

此外,在药物开发实验室,免疫PET也可以帮助研究人员决定是否应该继续研发一个抗体。“以前免疫治疗领域一个经常讨论的问题是:抗体能否转运到骨转移瘤?成像结果给了我们肯定的答案。”Williams说。免疫PET有助于研究开头提到的抗体—药物偶联物在非人灵长类动物上的毒副作用,以查明为什么一种药物如此致命。

时间紧迫

研究人员指出,单克隆抗体能产生非常漂亮的免疫PET图像。但是,将抗体送至目标的组织,并将未与靶细胞结合的单抗排出体外,从而产生对比度和特异性良好的图像的整个过程可能需时1星期。

在一些情况下,这个时间尺度是可以接受的。例如,在药物开发方面,研究人员需要决定是否继续开发候选药物,一般没有时间去等待新的、更快速的成像剂问世。

但在临床方面,时间是成像测试的首要考虑因素。约翰斯·霍普金斯大学分子成像科学家Sridhar Nimmagadda表示,一般免疫PET用于晚期癌症患者,“对于这些患者来说,临床决策需要尽快做出,1星期还是太长了”。

因此,研究人员也在努力开发精度不低于抗体,但分子量更小、药代动力学更理想的分子。例如,Wu的实验室已经设计了名为“微型抗体”和“双抗体”的细长抗体变体。这些抗体保留了传统单抗与抗原相互作用的部分,但去除了与免疫系统其他部分接触的部分。所有这些抗体只保留了与目标分子结合的能力。Wu指出,病人注射这种抗体后,1天内就可以成像。

波士顿儿童医院分子生物学家Hidde Ploegh的实验室,利用美洲驼、羊驼和骆驼的抗体获得了药代动力学更快的免疫PET成像剂。这些骆驼产生的抗体仅含有1种链,而不是常规抗体那样由两种链组成,其重量仅为常规抗体的1/10。但它们也比常规抗体更易被清除,并且在组织中的浸透程度更深。

约翰斯·霍普金斯大学核医学和分子成像系主任、放射学家和分子成像科学家Martin Pomper指出,任何允许病人在几小时内成像,然后离开医院的方法都是值得鼓励的。

此外,保持抗体精确度的另一个策略是采取两步法。研究人员为病人注入抗体,然后等待1星期,等不与靶标结合的抗体排出体外。接着注射第二个较小的标记探针,其迅速与第一次注射的抗体结合。这种方法中使用的放射性同位素半衰期更短。

该方法取决于“双特异性”抗体的产生。这种抗体具有两个结合位点:一个位点与蛋白质靶标结合,另一个位点与放射性标记探针结合。

纪念斯隆—凯特琳癌症中心分子药理学项目主管Steven Larson指出,与免疫PET一样,两步策略并不是什么新想法。但成像和抗体工程的进步让两步策略成为一个令人兴奋的产物。Larson相信,这种方法可以为放射免疫疗法(利用抗体特异性,靶向性地向肿瘤递送放射性毒性药物)注入新活力。(唐一尘编译)


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  • ·科学不容易,苦干闯难关。 2017-5-4 15:27
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